PFS降低52%！强生双抗再获FDA批准
9月20日，强生宣布FDA已批准其EGFR/c-MET双抗Rybrevant（amivantamab-vmjw，埃万妥单抗）与标准化疗（卡铂+培美曲塞）联合治疗具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失（ex19del）或L858R替代突变的、在接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗期间或之后进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者。
Rybrevant是一种靶向EGFR和MET的全人源双特异性抗体，分别可以结合细胞表面的EGFR受体、C-MET受体，阻断其信号通路激活并向下游传递信号，抑制有相关表达的肿瘤细胞增殖。
此次批准是Rybrevant今年获批的第3个新适应症，今年3月FDA批准其联合化疗（卡铂+培美曲塞）一线治疗EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性NSCLC， 8月，FDA批准该药联合第三代EGFR抑制剂Lazcluze（lazertinib，兰泽替尼）一线治疗伴有EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R置换突变的局部晚期或转移性NSCLC。
疾病进展或死亡风险降低52%，III期研究达主要终点
EGFR突变是NSCLC中最常见的驱动突变，据文献报道10%~15%的西方腺癌NSCLC患者和40%~ 50%的亚洲患者都具有EGFR突变。EGFR ex19del或EGFR L858R突变是最常见的EGFR 突变。
所有晚期EGFR突变NSCLC患者的5年生存率低于20%。TKI 单药治疗后的获得性耐药机制多种多样且多复杂，使得进展后的靶向治疗更加困难，从而限制了进展后的靶向治疗的疗效。在化疗中加入免疫疗法也未能证明具有临床意义的改善。
FDA 此次批准是基于III期 MARIPOSA-2（NCT04988295）研究的结果。该研究评估了Rybrevant联合化疗在局部晚期或转移性EGFR外显子19缺失（ex19del）或21号外显子L858R突变NSCLC患者中的疗效和安全性，这些患者在接受Tagrisso（osimertinib，奥希替尼）治疗时或治疗后病情出现进展，患者携带EGFR ex19del或L858R替代突变。
研究的主要疗效结果指标为无进展生存期（PFS）；关键的次要疗效结果指标为总体客观缓解率（ORR）和总体生存期（OS）。
研究结果显示，与单独化疗相比，Rybrevant联合化疗将疾病进展或死亡风险（无进展生存期，PFS）降低了52%，达成该研究的主要终点。接受Rybrevant联合化疗的患者的中位PFS为6.3个月，只接受化疗的患者中位PFS为4.2个月。此外，Rybrevant联合化疗的ORR为 53%，而化疗组为29%。来自预先指定的第二次中期OS分析的数据显示，OS方面没有统计学显著差异。
在安全性方面，最常见的不良反应（≥20%）是皮疹、输液相关反应、疲劳、指甲病变、恶心、便秘、水肿、口腔炎、食欲下降、肌肉骨骼疼痛、呕吐等。Rybrevant与化疗联合疗法的安全性与过往试验的安全性一致。
EGFR-TKI耐药性亟待解决，强生提供新的治疗选择
肺癌根据细胞形态可分为小细胞肺癌（SCLC）和NSCLC，NSCLC约占其中的85%，其主要的特征亚型有鳞状细胞癌、腺癌和大细胞癌，分子靶向治疗具有较强的针对性和较高的安全性，已经成为NSCLC治疗的首选疗法。
据美国临床肿瘤学会披露，EGFR基因突变频率为10%～35%，是NSCLC突变频率最高的驱动基因之一。在我国这个数据更高，能够占到NSCLC患者的40%，据国信证券报道中国每年约有30万EGFR突变的NSCLC新发患者。目前我国已有一/二/三代EGFR-TKI药物上市，但仍然存在巨大未被满足的临床需求。
EGFR-TKI是EGFR突变NSCLC的核心治疗手段，多款EGFR-TKI已经成为一线/二线标准疗法，包括一代/二代EGFR-TKI（阿法替尼、达可替尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）和第三代EGFR-TKI（奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼）。
其中，阿斯利康的奥希替尼是其中当之无愧的领头羊。根据阿斯利康2023年年报，奥希替尼全球销售额58亿美元，同比增长7%。2022年奥希替尼国内销售额最高，达到43亿元。瀚森制药的阿美替尼次之，2022年销售额为24亿元。艾力斯的伏美替尼排第三7.9亿元。
然而，患者在接受EGFR-TKI治疗一段时间后普遍会产生耐药性，在第一代/二代EGFR-TKI治疗后耐药的患者中50%-60%患者中携带了T790M突变，可以采用第三代EGFR-TKI进行二线治疗。在最新的2023 CSCO指南中奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼也被优先推荐，第三代EGFR-TKI在一线用药中相对一代/二代EGFR-TKI具有PFS、OS优势。
因此随着国产EGFR-TKI阿美替尼、伏美替尼上市并纳入医保，药物可及性不断提升，三代EGFR-TKI占到的市场份额快速提升，目前已经是患者的主要用药。第三代EGFR-TKI（奥希替尼等）耐药后的患者缺乏有效的治疗手段，目前的标准治疗仅为含铂双药化疗。
耐药性已经成为EGFR-TKI治疗亟待解决的问题。
EGFR是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体。在结构上，它由胞外结构、疏水性跨膜结构域（TM结构）、近膜结构域（JM结构域）、结合配体的胞内蛋白酪氨酸激酶结构域和C端组成。
EGFR由28个外显子编码组成，其中18～24号外显子编码EGFR激酶结构域, 突变的EGFR具有致癌活性,目前EGFR激酶结构域的突变最常见于外显子18～21。其中19号外显子E746-A750缺失与21号外显子L858R突变类型被称为经典敏感突变,根据临床研究发现这两种突变约占所有EGFR突变类型的90%左右。
对第一/二代EGFR-TKIs来说主要耐药机制是EGFR T790M突变引起，这一突变没有阻碍药物与受体的结合，但是却增加了对ATP的亲和力，从而产生耐药性。
第三代EGFR-TKI耐药机制复杂，以奥希替尼为例，耐药患者存在广泛耐药机制，单个基因突变或通路激活导致的耐药在总人群中占比均较小，并且一线与二线使用奥希替尼耐药的机制光谱略有差异，其中EGFR的C797X突变、MET扩增、HER2扩增等较为常见，同时约有40%的耐药患者并未发现明确的机制。
Rybrevant联合化疗是唯一NCCN指南推荐的适用于接受奥希替尼治疗后进展且症状为多发病灶的EGFR突变NSCLC患者的1类治疗选择。
基于前文所述，Rybrevant联合化疗有可能解决第三代EGFR-TKIs（如一线使用奥希替尼）最常见的耐药机制。与单纯化疗相比，Rybrevant联合化疗的这种组合延长了PFS并改善了ORR，为患者提供了一种重要而有效的新二线选择。
强生创新医学临床开发副总裁Kiran Patel博士表示：“这一里程碑加强了Rybrevant作为EGFR突变NSCLC患者的重要治疗选择，这些患者在TKI治疗期间或之后疾病进展后继续面临高度未满足的需求。”
国产双抗进展迅速，大额交易不断
近年来，中国药企在双抗药物领域进展迅速，多个国产双抗药物不仅在国内取得了显著进展，也在国际市场上实现了重要的商务拓展。
其中最吸引眼球的要数康方生物自主研发的PD-1/VEGF双特异性抗体新药依沃西。2022年12月，康方生物与Summit Therapeutics就PD-1/VEGF双抗依沃西达成合作和许可协议，首付款高达5亿美元，总交易金额有望达到50亿美元。康方生物作为该领域的领军企业，其开发的卡度尼利和依沃西两款双抗药物均已成功上市。此外，康方生物的依沃西在关键的Ⅲ期临床研究中显示出优异的疗效，进一步增强了其在全球市场的竞争力。
除了依沃西之外，百利天恒的BL-B01D1也是代表性产品。2023年12月，百利天恒以最高84亿美元将BL-B01D1授予BMS，刷新了国产ADC新药出海授权新纪录。目前，BL-B01D1共有7个III期临床正在进行中，包括肺癌、乳腺癌、鼻咽癌、食管鳞癌等，此外还有14项II期临床也在同步进行，覆盖瘤种超过10个。
在BD交易方面，宜明昂科和同润生物也在双抗领域取得了重要的BD进展。2024年8月初，宜明昂科将PD-L1/VEGF双抗IMM2510与下一代CTLA-4抗体IMM27M在大中华区以外的权益授予Instil Bio，交易总额超过20亿美元。8月下旬，宜明昂科已收到1000万美元的首付款。
2024年8月9日，默沙东与同润生物达成协议，引进CD3/CD19双抗CN201的全球权益，支付了7亿美元的预付款 。
此外，三生制药、荣昌生物、君实生物和神州细胞等国内药企也在积极推进其双抗药物的研发和临床试验。这些药物涵盖了PD-1/VEGF等多个热门靶点，并且在临床研究中表现出了良好的疗效和安全性。
未来，随着这些双抗药物进入市场，中国双抗药物将在全球医药市场中占据更加重要的地位，并且有望为患者提供更多有效的治疗选择。
* 参考资料：
强生双抗挑战三代「EGFR-TKI」耐药僵局——药智头条
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